*仅供医学专科东谈主士阅读参考萝莉 胜利女神：nikke
聚焦NMOSD诊疗进展，一探神免前沿动态。
小序
视神经脊髓炎谱系 疾病 （NMOSD）是一种生僻但严重的核心神经系统（CNS）自身免疫 炎 性疾病，连年来，跟着对NMOSD生物秀丽物、临床特征、调整战术与规范的不停深远探索、不雅察、总结与反念念，学术界对其病理生理机制斡旋更深远，这为NMOSD调整与处置带来新的不雅念，也预示着异日将濒临 更多新的挑战。2024年度，NMOSD规模又迎来了哪些新进展？本文将与您共同探索本年度该疾病规模 的 最新动态。
1
新兴生物秀丽物露馅，或为NMOSD临床诊治与药物研发开辟新认识
AQP4抗体与NMOSD病理生理密切联系，但其在监测疾病行动、评估药物疗效方面的作用仍具争议，连年来学界发现了好多新兴的 NMOSD 生物秀丽物，包括细胞毁伤秀丽物、中性粒细胞与淋巴细胞比率、补体和细胞因子，在NMOSD的会诊、复发监测、残疾揣摸和调整 评估 中具备潜在行使价值，本年5月发表在《Frontiers in Neurology》上的综述对其进行了全面追念[1]。
● 细胞毁伤秀丽物
NMOSD 现在 被 合计 是一种星形胶质细胞病，继发有神经元受损，星形胶质细胞受损后开释 胶质 纤维酸性卵白（GFAP），神经元受损后开释神经丝轻链（NfL)，脑脊液（CSF）中GFAP和NfL可经过血脑樊篱（BBB）渗入入血。血清中GFAP（sGFAP）和NfL（sNfL）成为NMOSD中受到芜俚量度的一类生物秀丽物。
在会诊方面，AQP4抗体阳性NMOSD的sGFAP水平相较多发性硬化（MS）、髓鞘少突胶质细胞糖卵白抗体联系疾病（MOGAD）更高，而sNfL在三者中均升高，现在sGFAP/sNfL比值有望永别AQP4抗体阳性 NMOSD 、MOGAD和MS[1]。有量度高傲，与 MS 比较，sGFAP/sNfL 比值高于 5.71会诊AQP4抗体阳性 NMOSD 的敏锐性为 73%，特异性为 75.8%[2]；在揣摸复发过火严重程度方面，与 sGFAP 过去的患者比较，基线 sGFAP 较高的 AQP4抗体阳性 NMOSD 患者到下一次发作的停止更短（0.5-2 年内HR = 3-11）[3，4]。较高的 sGFAP 水平还与发作严重程度、较高的临床残疾评分以及亚临床慢性视神经毁伤程度联系[1]；在评估调整反馈方面，现在已有系列量度发现与激素或其他传统免疫遏制剂比较，生物制剂调整可缩短NMOSD患者sGFAP 水平，但现在仍然空泛确凿的用于对NMOSD复发风险进行分层的 sGFAP临界值， 异日有待 开展更多量度进行考证[1]。
● 中性粒细胞与淋巴细胞比值
血液中的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）已成为包括 NMOSD 在内的好多疾病的生物秀丽物。一项微型量度标明，在开动症状相似的MOGAD和NMOSD 患者中，NLR>2.86 会诊NMOSD 的敏锐性为 75%，特异性为 86.7%[5]。另一项纳入50名患者的量度标明，NLR >2.04 会诊 NMOSD 的敏锐性为 73%，特异性为 70.8%，优于 MS 和 MOGAD[6]， NLR在好多炎症性疾病中升高， 请示NMOSD急性发作期的炎症性毁伤更为明显。
在揣摸发作以及对发作严重程度进行分层方面，一项量度对首次发作患者平均随访44 个月后发现，NLR >2.38 对行将复发的敏锐性高达 81.8%，特异性达 64.7%；NLR>2.63 对首次发作后功能还原不良的敏锐性高达 76.3%，特异性高达 68%[7]。标明关于高NLR的患者不祥需要推敲选择更积极的调整决策。
● 补体
补体激活在NMOSD病理历程中具有伏击作用，多项量度标明[8-12]，与对照组和 MOGAD 患者比较，NMOSD 在急性发作时间的血清 C3 和 C4 水平较低 ，但在缓解期不同量度中高傲的C3、C4变化趋势并不一致。此外，相较于缓解期，血清C5b-9 在复发时间权贵升高[13]，并与较高的临床推广致残量表评分（EDSS）联系[14]。 CSF C5a权贵升高则与 MRI上高傲的增强病灶数目权贵联系[15]。
● 细胞因子、趋化因子和 T 淋巴细胞
细胞免疫和体液免疫在 NMOSD 发病机制中起到伏击作用，其中IL-6不仅是NMOSD伏击的调整靶点，还可行动评估NMOSD疾病行动的后劲生物秀丽物[1]。有量度发现[16]，与对照组比较，NMOSD 患者开动发作与复发时间CSF中的 IL-6 权贵增多可用于永别NMOSD 与 MS。其他量度还标明[17.18]，血清IL-6水平还与复发风险、疾病行动和脑萎缩权贵联系。现在仍然需要开展更多量度来笃定血清 IL-6 行动疾病行动生物秀丽物的价值。
IL-17A、IL-8、IL-13、TGF-β1、IL-10、BAFF 和 APRIL 等 TH17 联系细胞因子在NMOSD患者CSF中可见升高[19-22]。与对照组比较，血液中抒发颗粒酶的CD8+T 细胞在 NMOSD 患者复发暖热解期均权贵升高，可用于揣摸患者对免疫调整的反馈[23]，这些字据标明T细胞亚群可能是潜在药物靶点和生物秀丽物，值得在异日量度中怜惜。在趋化因子方面， NMOSD 发作时间CXCL13 在 CSF 和血清中均升高，或可用于永别NMOSD与MS，并与 EDSS评分升高 联系[24，25]。
除以上几类生物秀丽物外，与BBB毁伤联系的粘附分子，如血清 ICAM-2 和血清 PECAM-1或能用于永别NMOSD和MS，易于获得的尿液生物秀丽物亦然异日值得量度的认识[1]。
2
正确看待NMOSD共病征象，探索NMOSD疾病本色
NMOSD经常合并其他自身免疫性疾病（AID），尤其是AQP4抗体阳性NMOSD中共患病概率更高。本年9月发布的一项来自塞尔维亚国度登记数据库的追念性量度评估了 NMOSD 患者合并AID的频率。该量度共纳入136例NMOSD患者进行分析，收尾高傲50 例 （36.8%） 患者至少合并一种联系AID，最常讲述的疾病挨次为自身免疫性甲状腺疾病（15.4%）、干燥概括征（11.0%）、系统性红斑狼疮（5.1%）、重症肌无力（4.4%） 和原发性抗磷脂抗体概括征 （2.9%）。亚组分析高傲，与血清AQP4抗体阴性患者比较，AQP4抗体阳性亚组中合并AID的患者比例权贵更高（44.3% vs. 10%，P = 0.001），该亚组合并AID的风险增多5.2 倍（OR= 5.2，95% CI：1.4~18.5，P = 0.012）， 且该亚组患者中ANA（P = 0.009）和ENA抗体检出频率更高（P = 0.015）[26]。NMOSD共病征象已斗量车载，那么合并其他AID关于NMOSD本人的疾病进度有何影响呢？
一项来自葡萄牙的追念性横断面不雅察量度通过比较伴或不伴AID的NMOSD患者临床特征尝试对上述问题进行解答。该量度共纳入46例NMOSD患者，16例（34.8%）患者同期出现至少一种AID（即多重自身免疫概括征），其中女性患者占比81.3%（n=13）。收尾高傲，相较于对照组，多重自身免疫概括征患者复发频率权贵升高（75.0% vs. 46.7%，P = 0.012），该组患者中还讲述了2例赔本病例，请示合并自身免疫性疾病可导致NMOSD复发风险权贵增多，况且可能导致更严重的病程进展。量度者合计，AID与NMOSD的共存征象请示疾病间可能存在共同的易感要素或病理生理机制，值多礼贴的是，该量度首次发现了NMOSD与巨噬细胞活化概括征（MAS）间的共病关系，MAS是噬血细胞概括征的一种类型，其临床施展和进展与淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞系统过度激活和增殖后诱发大批炎症细胞因子开释关联，两者共存可能在一定程度上揭示了NMOSD的炎性特征[27]。
不仅合并AID，一项来自台湾的量度还发现NMOSD患者合并恶性肿瘤的风险相似增高[28]，该项纵向追念性量度纳入 485 例 NMOSD 患者，收尾高傲，患者确诊NMOSD后发生恶性肿瘤的概率为6.7%，成东谈主患者患恶性肿瘤的风险权贵高于一般东谈主群 （RR= 5.99）。基于量度收尾，量度者刻薄自43岁时入手对NMOSD患者进作歹性肿瘤随访监测，异日尚需进一步探究NMOSD肿瘤易患性的潜在机制。
3
NMOSD相似存在“千里默的进展”与先行者症状
NMOSD可反复发作，导致残疾程度不停累积，如未赐与阻挠，极易致残、致死，“退缩复发是改善患者永久预后的要津”已成为刻下临床共鸣。在此以外，咱们还应怜惜什么？
此前合计，与MS不同的是，NMOSD的残疾累积主要与复发关联，但连年有量度不雅察到，即使无复发，NMOSD在脑部、视神经、脊髓仍存在亚临床炎症行动，请示NMOSD残疾累积可能与MS存在访佛的独处于复刊行动的进展（PIRA），NMOSD中这种与复发无关的进展又可称RIDA（Relapse-Independent Disease Activity），这一征象在视觉系统中尤为明显。在本年8月发布在《Mult Scler Relat Disord》上的一篇综述著作中[29]，共纳入38项量度、包含1881例NMOSD患者，其中有23项量度报谈了NMOSD患者发生于眼部的RIDA，包括视网膜层 变薄 、黄斑体积 减少、中心凹结构改动和血管零乱、视觉诱发电位相称，其发生可能与星形细胞胶质病变和Mülller细胞功能曲折关联。基于此，NMOSD应永久坚抓调整，以幸免RIDA的发生过火酿成的不良影响。
在临床上，若何揣摸或识别NMOSD进展，以提前阻挠来禁止疾病“挫折”呢？有量度者为此开展了NMOSD首次发作前的 先行者症状探问量度。一项量度行使卫生处置数据评估了AQP4抗体阳性NMOSD和MOGAD的先行者症状，量度收尾高傲，与对照组比较，在临床会诊为 NMOSD 之前的 5 年内，患者在门诊（调整后RR=1.47; 95% CI: 1.25~1.73）和入院（调整后RR=1.67; 95% CI: 1.19~2.36）的医疗保健使用率有所增多，但在MOGAD中并未发现这一征象[30]；另一项来自加拿大的量度则发现，116名NMOSD患者中，有17例（14.7%）在首次发作 至少 30 天 前 出现神经系统症状，包括麻痹/刺痛（n=9）、神经性凄惨（n=5）、视觉曲折（n=4）、殷切性痉挛（n=2）、Lhermitte征（n=2）、严重头痛（n=2）、不相助（n=2）、苍老（n=1）、精神病（n=1）或癫痫发作（n=1）[31]。加强识别 NMOSD 先行者症状可为早期阻挠以禁止NMOSD疾病进展提供更多契机，同期仍需进一步量度先行者症状、影像学和 体液 生物秀丽物与NMOSD发展之间的关系。
4
NMOSD调整进展：基于疾病机制，追求更大调整获益
同其他神经免疫性疾病一样，NMOSD的调整履历了从传统免疫遏制剂到生物制剂的调理，刻下还有量度者入手探索嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在NMOSD中的调整后劲。
● 传归拢线免疫遏制剂调整失败率高
在阿根廷，硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）、利妥昔单抗（RTX）被芜俚用作退缩NMOSD复发的一线调整，一项来自阿根廷的实在宇宙量度基于登记数据库（RelevarEM）评估了这些疗法的调整结局，平均随访时分为 41.3 ± 11.4 个月。收尾高傲，领受AZA、MMF、RTX调整的NMOSD患者从调整前到调整后的年复发率（ARR）分别缩短了51.1 %、48.4 % 和 79.1 %，与 AZA （HR= 1.67，95 %CI 1.34-3.54，P = 0.01） 和 MMF（HR= 2.01，95 %CI 1.86-4.43，P = 0.008）比较 ，RTX调整时患者复发风险权贵缩短[32]。该量度标明生物制剂关于NMOSD的疗效优于AZA、MMF这类传统免疫遏制剂。
本年另一项来自日本的单中心追念性量度相似标明生物制剂比较传总揽疗疗效更优[33]，该量度共纳入109例患者，根据处方史将每位患者的病程分为四个阶段：无调整、泼尼松单药调整（PSL-mono）、免疫遏制剂（IS）调整和生物制剂（Bio）调整，收尾高傲，Bio组的平均ARR为0.01，权贵低于PSL-mono组（0.16， 95%CI：0.13-0.19，P = 0.03）和IS组（0.17， 95%CI：0.13~0.22，P =0.02）。在活命分析中Bio组相较其他组无发作期明显延伸，况且在Bio调整时间患者需要的PSL（中位数5 mg/天）明显低于PSL-mono组调整期（中位数10 mg/天）。该量度标明生物制剂在缩短复发、延伸无发作期方面的疗效优于PSL和IS，同期在激素减量方面还可带来罕见获益。
● 基于B细胞耗竭疗法量度收尾的新发现：AQP4抗体并非NMOSD调整要津
此前提到，AQP4抗体与NMOSD致病密切联系，因此靶向B细胞以减少AQP4抗体成为调整战术及生物制剂研发认识之一。但一项对伊奈利珠单抗调整NMOSD的Ⅲ期临床N-MOmentum量度的过后分析发现，经伊奈利珠单抗调整后，NMOSD患者ARR逐年下跌，患者B细胞亚群计数减少，但AQP4抗体滴度并未下跌[34]。请示AQP4抗体无法行动评估生物制剂疗效的生物秀丽物，以缩短AQP4抗体为调整计算并分歧适。
● 他山之石：行使CAR-T调整NMOSD可带来哪些新念念考？
跟着量度的深远，CAR-T疗法行使规模不停扩大，徐徐拓展到其他疾病规模，如神经免疫性疾病[35]。本年两篇发布于《JAMA Neurology》和《Journal of Neurology》的综述总结了CAR-T疗法在神经免疫性疾病中的行使近况[35，36]。 文中提到，2023年曾开展过一项靶向B细胞熟练抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法调整NMOSD的Ⅰ期临床锤真金不怕火，该量度共纳入12例复发/难治性NMOSD患者，其相接3天领受淋巴细胞拔除，随后停止1天进行CAR-T细胞调整。收尾高傲，在中位 5.5（1-14 ）个月 的随访时间，11 名（92%）患者在停用激素和免疫遏制剂的情况下未复发[37]。进一步对患者血液样本进行单细胞分析以探索调整机制后发现，具有更强趋化特点和更高CXCR3抒发的抗BCMA CAR-T细胞能有用穿越BBB，排斥脑脊液中扩增的浆细胞，并遏制NMOSD患者髓系细胞的活化和神经炎症[38]。这一系列量度不仅初步展现了CAR-T细胞调整关于NMOSD的疗效，也初步揭示了CAR-T调整CNS免疫性疾病的免疫学特征，为NMOSD提供了一种新的调整念念路。
但值得留意的是，在该项量度随访时间，仍有1例患者在输注后 14 个月时发生视神经炎（左眼眼力下跌），请示在耗竭B细胞、排斥浆细胞、遏制神经炎症以外，NMOSD可能还存在其他致病机制与调整战术。
● 抗IL-6R疗法完善NMOSD调整疆土，实在宇宙量度抓续丰富循证数据库
此前提到，IL-6不仅是评估NMOSD疾病行动度的后劲生物秀丽物，还可行动NMOSD的要津调整靶点，萨特利珠单抗即抗IL-6R疗法的代表性药物，其以高亲和力全面联结IL-6膜联结受体与可溶性受体，同期经抗体再轮回时刻阅兵后可与调整靶点屡次联结，使药物血浆半衰期权贵延伸至30d，从而精确、高效、抓久地阻断IL-6信号通路，以此全面遏制NMOSD中IL-6介导的T/B细胞活化、浆母细胞/浆细胞的分化及AQP4抗体分泌，并收缩了血脑樊篱、星形胶质细胞毁伤和小胶质细胞激活、脱髓鞘毁伤及神经元丢失，最终缩短疾病复发风险并减速残疾进展[39，40]。此外，比较传统IgG1抗体，萨特利珠单抗将抗体骨架更换为IgG2亚型，最大程度上减少了抗体依赖的细胞毒作用、补体激活及吞吃作用等效应器行动，从而减少了脱靶效应及发生细胞因子概括征的风险，使安全性得以普及[41，42]。
对IL-6R遏制剂的作用机制深远量度后发现，其关于NMOSD联系的血眼樊篱毁伤、脊髓炎毁伤具有保护作用，况且能够促进免疫稳态重建。有动物践诺发现，AQP4卵白免疫可促进小鼠视网膜血管渗漏，龙套血眼樊篱功能，而这种龙套效应由IL-6介导，行使抗IL-6R抗体（MR16-1）可通过遏制IL-6信号通路来遏制渗漏、保护血眼樊篱[43]；在改善脊髓炎方面，有动物量度发现IL-6可权贵加重小鼠脊髓切片模子中由NMO-IgG迷惑的病理毁伤，这可能是IL-6通过促进脊髓小胶质细胞增殖来加重脊髓毁伤所致，经IL-6鞘注后的大鼠可发生脊髓炎、脱髓鞘和轴突毁伤，并出现进行性肌无力，在领受抗IL-6R遏制剂（MR16-1）调整后小鼠脊髓炎严重程度权贵缩短[44-46]；本年一项来自日本的量度还高傲，IL-6R遏制剂永久调整可使免疫系统趋于过去化，调整1年后NMOSD患者体内嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、效应Treg和CD56highNK细胞水平较调整前已趋于过去[47]。
此前SAkuraStar、SAkuraSky及SAkuraMoon量度均已标明萨特利珠单抗可权贵缩短NMOSD患者的复发风险 ，在最长达8.9年的永久随访中高傲疗效抓续，况且安全性细腻，在本年ECTRIMS大会上又公布了一项萨特利珠单抗日本实在宇宙数据（SAkuraBeyond）的中期量度收尾[48]，该项量度纳入125例AQP4抗体阳性NMOSD患者，量度收尾高傲，萨特利珠单抗调整AQP4抗体阳性的NMOSD患者26周，无复发率高达96.6%，同期ARR也大幅缩短，由调整前52周的0.445降至调整后26周的0.069。
图1 萨特利珠单抗调整26周的无复发率活命弧线
图2 萨特利珠单抗调整前后患者年复发率
在激素减量方面，领受萨特利珠单抗调整26周，患者口服激素平均剂量下跌，由基线10.5±10.4 mg/六合跌至7.2±8.9 mg/天，超90%基线集合激素患者减量至15mg以下，70%以上减至10mg以下，9%告成停药[48]。在日本以外，本年ECTRIMS大会上还公布了来自西班牙、希腊、好意思国等多个国度关联萨特利珠单抗调整NMOSD的实在宇宙量度数据，收尾均标明萨特利珠单抗调整时间患者ARR缩短，关于青少年患者相似具备细腻疗效与安全性[49-51]。
我国粹者相似对实在宇宙中萨特利珠单抗在NMOSD患者中的行使价值进行了探索。中山大学中山眼科中心量度团队报谈了一例难治性NMOSD-ON病例[52]，该例44岁女性NMOSD患者在屡次使用AZA、MMF等传统免疫遏制剂调整后仍有经常复发，双眼均有严重的残余视线缺损，左眼缺损规模更广，改用 萨特利珠单抗 调整后，不仅未再复发，调整18个月后患者的眼力、视线等视觉功能也有所改善。
内行点评
关于NMOSD这类神经免疫性疾病而言，寻找敏锐的生物秀丽物能够匡助普赶早期会诊率、判断疾病的严重和进展程度，评估调整着力，致使揣摸预后，通过了解这些秀丽物在疾病历程中的变化，也有助于深远了解疾病发病机制，从而设想更有用的调整战术。
此前合计NMOSD是一种抗体起主要介导作用的免疫性疾病，但连年来的量度收尾标明，NMOSD可能还存在抗体介导以外的伏击致病机制。在疾病表型方面，咱们不祥不错从NMOSD的共病征象、RIDA征象等角度，对NMOSD的疾病本色和病理机制进行深远念念考与探索，仅以退缩复发为调整计算可能还不够，永久支配疾病行动、减速乃至还原神经功能更为伏击；在调整方面，CAR-T细胞疗法的“跨界”行使为咱们带来了惊喜，与此同期，多个国度的抗IL-6R疗法联系实在宇宙量度数据带来了积极反馈，这些调整量度字据的积蓄深化了咱们关于NMOSD疾病本色与机制的斡旋。肯定跟着医学量度的不停杰出和新的调整规范的露馅，异日NMOSD患者将领有更多的调整采纳和更好的生活质地。
内行简介
管阳太 耕作
主任医生/耕作、博士生导师
中国医药生物时刻协会神经斥地与再陌生会主委
中国免疫学会理事及神经免疫分会副主委
中国卒中学会免疫分会副主委
中国神经科学会神经免疫学分会副主委
中华医学会精神病学分会常委及神经免疫学组副组长
上海市神经科学会神经免疫学分会主委
上海领军东谈主才、优秀学术带头东谈主、医学领军东谈主才
国度要点研发辩论“干细胞及滚动量度”-首席科学家
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